Kimia Medisinal

ANTIHISTAMIN

    Histamin disintesis pada tahun 1907 dan kemudian diisolasi dari jaringan mamalia. Hipotesis-hipotesis awal mengenai kemungkinan peran fisiologik histamin jaringan didasarkan pada kemiripan antara efek histamin yang diberikan secara intravena dan gejala syok anafilaktik dan cedera jaringan. Ditemukan adanya variasi antarspesies yang mencolok, tetapi pada manusia histamin merupakan mediator penting reaksi alergik tipe cepat (misalnya urtikaria) dan peradangan, meskipun perannya dalam anafilaksis tidaklah besar. Histamin berperan penting dalam sekresi asam lambung dan berfungsi sebagai neurotransmiter dan neuromodulator. Bukti-bukti baru menunjukkan bahwa histamin juga berperan dalam fungsi imun dan kemotaksis sel darah putih.

    Histamin ditemukan pada jaringan tanaman dan hewan serta merupakan komponen dalam sebagian bisa dan cairan sengatan. Histamin dibentuk oleh dekarboksilasi asam amino L-histidin, suatu reaksi yang di jaringan mamalia dikatalisis oleh enzim histidin dekarboksilase. Setelah terbentuk, histamin disimpan atau segera diinaktifkan. Sangat sedikit histamin yang diekskresikan tanpa berubah. Jalur metabolik utama mencakup perubahan menjadi N-metilhistamin, asam metilimidazolasetat, dan asam imidazolasetat (imidazoleacetic acid, IAA). Neoplasma tertentu (mastositosis sistemik, urtikaria pigmentosa, karsinoid lambung, dan kadang leukemia mielogenosa) memperlihatkan peningkatan jumlah sel mast atau basofil disertai peningkatan ekskresi histamin dan metabolit-metabolitnya.

Histamin

    Histamin menimbulkan efek biologik melalui ikatan dengan reseptor spesifik di membran permukaan sel. Telah diketahui adanya empat reseptor histamin yang berbeda dan dinamai H₁-H₄.

Subtipe Reseptor Histamin

1. Antagonis Reseptor H₁

    Senyawa-senyawa yang menghambat secara kompetitif histamin atau bekerja sebagai agonis inversa reseptor H₁ telah lama digunakan dalam pengobatan penyakit alergi. Antagonis H₁ biasanya dibagi menjadi obat generasi pertama dan generasi kedua. Keduanya ini dibedakan oleh efek sedatif yang relatif kuat pada sebagian besar obat generasi pertama. Obat generasi pertama juga lebih besar kemungkinannya menghambat reseptor autonom. Penghambat H₁ generasi kedua kurang sedatif, sebagian karena distribusinya yang lebih sedikit di susunan saraf pusat.

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis H₁

1. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H₁.
2. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.
3. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.
4. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
5. Factor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H₁
6. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

1. Turunan Eter Amino Alkil 

Rumus : Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ 
Hubungan struktur dan aktivitas

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH₃ pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
2. Pemasukan gugus CH₃ pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik
3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H₁ turunan ester aminoalkohol

1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H₁ kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat

2.  Turunan Etilendiamin

     Rumus umum : Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂  Merupakan antagonis H₁ dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.
Hubungan struktur antagonis H₁ turunan etilen diamin

1. Tripelnamain HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3. Turunan Alkil Amin

Turunan Alkil Amin Jenuh

Turunan Alkil Amin Tidak Jenuh

     Rumus umum : Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.
Hubungan struktur antagonis H₁ dengan turunan alkil amin

1. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H₁ terendah.
2. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.
3. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

4. Turunan Piperazin

   Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.

Hubungan struktur antagonis H₁ turunan piperazin

1. Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
2. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
3. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi aleghi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

5. Turunan Fenotiazin

   Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedatif.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

1. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.
2. Metdilazin
3. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
4. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
5. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan. 

  

Beberapa Obat Antihistamin H₁

2. Antagonis Reseptor H₂

    Pengembangan antagonis reseptor H₂ didasarkan pada pengamatan bahwa antagonis H₁ tidak berefek pada peningkatan sekresi asam lambung yang disebabkan oleh histamin. Manipulasi molekular molekul histamin menghasilkan obat-obat yang menghambat sekresi asam dan tidak memperlihatkan efek agonis atau antagonis terhadap H₁. Seperti reseptor histamin lainnya, reseptor H₂ memperlihatkan aktivitas konstitutif, dan sebagian penghambat H₂ adalah agonis inversa.

Hubungan struktur dan aktivitas

a. Modifikasi pada cincin

    Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H₂ dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H

b. Modifikasi pada rntai samping

    Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H₂, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H₂. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis.

c. Modifikasi pada gugus N

    Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H₂ lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis h2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.

3. Antagonis Reseptor H₃ & H₄

      Meskipun saat ini belum tersedia ligan H₃ atau H₄ selektif untuk pemakaian klinis, minat terhadap potensi terapeutik keduanya sangat besar. Ligan selektif-H₃ mungkin berguna dalam gangguan tidur, narkolepsi, obesitas, serta gangguan kognitif dan psikiatrik. Karena homologi antara reseptor H₃ dan H₄, banyak ligan H₃ juga memiliki afinitas terhadap reseptor H₄.

Daftar Pustaka

Katzung, B. G., S. B. Masters, dan A. J. Trevor. 2013. Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 12 Volume 1,           Jakarta, EGC.

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal Jilid 2, Jakarta, Airlangga.

Pertanyaan

1. Apa yang dimaksud dengan histamin dapat berfungsi sebagai neurotransmiter dan neuromodulator?

2. Obat apa sajakah yang bekerja pada reseptor  H₂, H₃ dan H₄?

3. Apa efek samping yang akan terjadi apabila mengkonsumsi obat antihistamin baik yang bekerja pada                reseptor H₁, H₂, H₃ maupun H₄?

4. Apakah obat antihistamin memiliki first line drug?

5. Apakah yang dimaksud dengan reseptor H₃ homologi dengan reseptor H₄?